4. MECANISMOS

A) PROTOONCOGENES

Son genes de clase II incluidos en el genoma humano, los cuales tienen múltiples papeles en la proliferación y crecimiento celular, codificando proteínas que pueden influenciar el ciclo celular favoreciendo su progresión a estado proliferativos o bien inhibiendo la apoptosis.

Estos protooncogenes pueden estar de forma activa o reprimida dependiendo de la etapa del desarrollo humano, el término no se refiere a que estos genes darán lugar a un fenotipo tumoral, más bien actúan como factores importantes para la regulación del ciclo celular. Algunos cambios funcionales o estructurales de dichos genes pueden dar lugar a un estado alterado que se conoce como mecanismo de activación de oncogenes, los resultados de este proceso son oncogenes que se encuentran implicados en el desarrollo tumoral, porque las oncoproteínas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

Las proteínas codificadas por proooncogenes pueden funcionar biológicamente de manera normal como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.
Factores de Crecimiento

En su mayoría son solubles secretados por distintos tipos celulares  los cuales estimula a las células normales para sufrir proliferación. Muchas células cancerosas desarrollan la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que corresponden, generando de esta manera un ciclo autocrino. 
Receptores para factor de crecimiento

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento. Por ejemplo en las formas normales, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de señales, los oncogenes que codifican receptores de crecimiento se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento, por lo que los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.

Proteínas transductoras de la señal

En muchos casos se han encontrado oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales, las cuales en su mayoría se localizan de forma estratégica en la capa interna de la membrana plasmática, en donde reciben las señales del exterior de la célula y las transmiten al núcleo de la célula.

Componentes del ciclo celular

Muchos productos de protoncogenes se encuentran incolucrados en la regulación del ciclo celular, por ejemplo la ciclina D cuya activación se da por translocación y amplificación, asociada con el linfoma de células del manto, cáncer de mama y de esófago.

B) ONCOGENES:

Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Se crean mediante mutaciones en los protooncogenes (sus homólogos celulares no mutados) y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales, es decir, el crecimiento celular se hace autónomo. Las oncoproteínas, sus productos, a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas. Así el crecimiento celular se hace autónomo, libre de puntos de control y de la dependencia de señales externas.

Activación de los oncogenes

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante uno de los siguientes  mecanismos:

1.    TRANSLOCACIÓN 

Sucede cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

2.    MUTACIONES PUNTUALES

Los protooncogenes RAS se activan por mutaciones puntuales, sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. Alrededor del 15 % de todos los tumores humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Un posible mecanismo para explicar estas mutaciones es la exposición a sustancias químicas que producen cáncer.

3.    REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS

Los reordenamientos cromosómicos parecen activar a los protooncogenes mediante uno de dos mecanismos:

a)  Colocación de genes en las proximidades de elementos fuertemente promotores-potenciadores de los loci de receptores de las células T o de inmunoglobulinas en las células linfoides.

b)    Fusión del gen con las nuevas secuencias genéticas.

4.    AMPLIFICACIÓN DE LOS GENES

La reduplicación de los protooncogenes puede inducir un aumento de su expresión o de su actividad. Los ejemplos más representativos son los siguientes:

ü  La amplificación de N-myc en los neuroblastomas; parece existir una fuerte correlación entre la amplificación de N-myc, el estdio avanzado y el mal pronóstico.

ü  La amplificación del gen c-erb B2 en el 30 al 40% de los cánceres de mama; existe una correlación entre la amplificación de c-erb B2 y el pronóstico.

C) GENES SUPRESORES

Los genes supresores de tumores (GST) son genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo celular y la inducción de apoptosis. Son activadores de procesos apoptoticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. La transformación maligna de los canceres es el resultado de la combinación de activación de oncogenes junto con la anormal inactivación de GST.

• Robbins, Cotrán RS, Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J Patología estructural y funcional. 8ava ed. España: Elsevier Saunders; 2010: p. 279-282.
• Nora Brandan, Julián Juaristi, Victoria Aguirre, Margarita Romero Benítez; Oncogenes y Genes Supresores de Tumores; Cátedra de Bioquímica, artículo en línea, [fecha de acceso 11/08/2014]; URL: http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/oncogenes.pdf
• Balzano, Leandro, Diez, Nardy. Mecanismos asociados a la agresividad tumoral y su empleo para diagnosticar este fenómenoRET. Revista de Estudios Transdisciplinarios [en linea] 2010, 2 (Enero-Junio) : [Fecha de consulta: 11 de agosto de 2014] Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=179221238008